Depuis la destruction de Swallow Falls par la machine à changer l'eau en nourriture qu'il a inventée, Flint Lockwood travaille pour la compagnie de l'inventeur Chester V, son héros d'enfance, à San Franjose. Ce dernier le convainc de retourner sur l'île pour retrouver la machine et la désactiver, puisque des créatures mutantes hybrides faites d'aliments se sont développées et menacent le monde. Avec sa douce Sam Sparks, son singe Steve, son père et ses amis Brent, Earl et Manny, Flint se rend sur l'île, sans se douter que Chester V a un plan bien plus machiavélique.